El adenocarcinoma ductal de páncreas (ADP) es la forma más común de cáncer de páncreas y constituye uno de los principales retos biosanitarios. Ya es la tercera causa de muerte por cáncer en EE UU sobrepasando al de mama, a pesar de la gran diferencia que existe en su incidencia.
La supervivencia es baja: solo un 5 % de los pacientes sobrevive 5 años tras el diagnóstico. Las razones de esto son múltiples, pero el diagnóstico tardío y la ineficacia de los tratamientos son las más importantes.
Desgraciadamente, avances como los fármacos selectivos y la inmunoterapia no han mejorado el tratamiento del cáncer de páncreas. Esto es debido a dos características de este tipo de tumores:
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El 95 % se inicia por mutaciones en los oncogenes KRAS, que todavía no se han podido abordar mediante fármacos.
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Los ADP están rodeados de abundante tejido desmoplástico, que llega a ocupar hasta un 80 % del tumor y forma una barrera que impide la entrada de los linfocitos T. Esto hace inútil los tratamientos con inmunoterapia.
Por ello, este tipo de cáncer aún es tratado con fármacos citotóxicos desarrollados hace más de 20 años, como la gemcitabina aprobada en 1997. El nab-paclitaxel, más reciente, prolonga la vida de los pacientes tan solo unas semanas.
Sin embargo, en las últimas décadas numerosos estudios han elucidado los mecanismos moleculares responsables del cáncer ductal de páncreas.
Hoy sabemos que la mayoría de estos tumores son iniciados por mutaciones en el oncogén KRAS. Estas dan lugar a alteraciones benignas que al acumular mutaciones adicionales hacen que progresen hasta formarlos ADP malignos. Por desgracia, toda esta información no ha tenido una repercusión inmediata en el tratamiento.
En busca de nuevas estrategias
Hoy en día se estudian múltiples estrategias para intentar inhibir el crecimiento de estos tumores, tanto mediante el bloqueo de las células tumorales como del estroma desmoplástico que las rodea. En nuestro laboratorio hemos decidido centrarnos en aquellas estrategias que intentan inhibir la proliferación de las células tumorales inducida por el oncogén KRAS, responsable de la iniciación de estos tumores. Desgraciadamente, KRAS no es una molécula abordable mediante fármacos. Sin embargo, este oncogén señaliza a través de dos rutas constituidas por quinasas, un tipo de molécula que sí puede ser abordada farmacológicamente.
De momento, ninguno de los inhibidores diseñados contra estas rutas de señalización ha producido el beneficio esperado en ensayos clínicos. Entre otras causas, por los efectos tóxicos encontrados.
Es por ello que nuestro laboratorio se planteó hace una década utilizar ratones capaces de reproducir los ADP humanos, para analizar mediante manipulación génica el potencial terapéutico de cada una de estas quinasas.
Estos estudios han demostrado que la inhibición de las dianas abordadas hasta el momento por la industria farmacéutica tiene unos efectos tóxicos muy parecidos a la quimioterapia clásica ya que estas proteínas son tan esenciales para la vida como la síntesis del ADN y la división celular, las principales dianas de la quimioterapia clásica.
También hemos identificado otras quinasas cuya eliminación es irrelevante para el proceso tumoral. En resumen, de las más de quince quinasas implicadas en la transmisión de señales del oncogén KRAS solo tres poseen un índice terapéutico significativo y no causan efectos tóxicos inaceptables. Estas son: RAF1, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y CDK4.
¡Funciona! (en ratones)
En los estudios iniciales observamos que la eliminación mediante manipulación génica de la expresión de alguna de estas tres quinasas impedía la aparición de ADP iniciados por el oncogén KRAS. Sin embargo, su eliminación en animales portadores de tumores avanzados no tenía efectos terapéuticos significativos.
Estos resultados nos llevaron a preguntarnos si sería posible eliminar más de una quinasa de forma simultánea sin incrementar los efectos tóxicos. Tal y como describimos en nuestro reciente trabajo publicado en la revista Cancer Cell, la eliminación de RAF1 y EGFR indujo la regresión completa de los ADP en la mitad de los ratones. La posibilidad de que podamos aumentar este porcentaje eliminando también CDK4 es lo que estudiamos ahora.
El análisis del páncreas de los animales en los que ya no pudimos observar tumores por técnicas de imagen reveló la total ausencia de lesiones en dos de ellos. Dos presentaron pequeños residuos de tejido desmoplástico con ductos anormales, probablemente cicatrices residuales del tumor. Otros dos ratones tenían micromasas tumorales de una milésima parte del tumor original. El estudio de estas microlesiones reveló la presencia de células tumorales pero debido a que la recombinasa responsable de la eliminación de EGFR y RAF1 no había funcionado. Es decir, un problema técnico no infrecuente en este tipo de ensayos.
Estos resultados no se han observado solamente en ratones. La inhibición de la expresión de estas dos proteínas en células derivadas de tumores humanos también fueron capaces de bloquear su proliferación en ratones inmunodeprimidos y cultivos in vitro.
¿Y ahora qué?
La importancia de estos resultados radica en que es la primera vez que se observa la regresión completa de ADP mediante la eliminación de dianas farmacológicamente abordables.
Estas observaciones son importantes para el desarrollo de tratamientos, pero son solo un primer paso dentro del arduo camino que aún nos queda por recorrer.
En primer lugar hay que ver las diferencias entre los ADP que responden a la eliminación combinada de RAF1 y EGFR y los que son resistentes. Tal y como se describe en nuestro trabajo, el análisis de estos dos tipos de tumores ha revelado la expresión diferencial de más de dos mil genes.
Identificar dianas adicionales para los tumores resistentes y que no aumenten la toxicidad no va a ser tarea fácil.
La otra tarea, más inmediata pero no más sencilla, es el desarrollo de inhibidores específicos de RAF1, ya que solo contamos con fármacos potentes contra la segunda diana, el EGFR. El desarrollo de fármacos selectivos contra RAF1 no será fácil. Existen cuatro aproximaciones posibles:
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Generar inhibidores selectivos de su actividad quinasa.
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Generar inhibidores de su unión con el oncogén KRAS.
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Generar inhibidores de su interacción con dianas efectoras que trasmitan la señalización oncogenica mediada por RAF1.
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Degradar la proteína RAF1 con fármacos.
Diseñar inhibidores de la actividad quinasa RAF1 parecería la opción más asequible dada la experiencia de la industria farmacéutica en el diseño de este tipo de moléculas. El problema es que existen otras dos quinasas de la misma familia cuyos centros catalíticos son casi idénticos; por eso, hasta ahora, los fármacos probados hasta ahora han causado altas toxicidades y los ensayos clínicos han fracasado.
El camino a seguir para el desarrollo de moléculas eficaces capaces de bloquear la actividad de RAF1 en pacientes de ADP, no va a ser sencillo. A buen seguro llevará más tiempo del que todos deseamos, pero al menos ya se ha podido trazar una hoja de ruta que nos va indicando el camino.
Mariano Barbacid, profesor e investigador AXA-CNIO de Oncología Molecular, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas CNIO
Este artículo fue publicado originalmente en The Conversation. Lea el original.
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