Para crecer y diseminarse, las células del cáncer deben evadir el sistema inmunitario. Investigadores del Brigham and Women's Hospital y del MIT han utilizado microscopía electrónica para descubrir una nueva forma en que el cáncer puede desarmar a sus posibles atacantes celulares extendiendo tentáculos a nanoescala que pueden alcanzar una célula inmunitaria y sacar su paquete de energía. Para sus sorpresa, las células tumorales eran capaces de absorber las mitocondrias de las células T, lo que le proporciona nuevos recursos y agota a la célula inmunitaria.
Y no solo eso. Los nuevos hallazgos, publicados en la revista Nature Nanotechnology, podrían conducir a nuevos objetivos para desarrollar la próxima generación de inmunoterapia contra el cáncer mediante inhibidores de la formación de nanotubos que impidan a estas células cancerosas utilizar esta estrategia y frenar su proliferación.
"El cáncer mata cuando se suprime el sistema inmunitario y las células cancerosas pueden hacer metástasis, y parece que los nanotubos pueden ayudarles a hacer ambas cosas", asegura Shiladitya Sengupta, autor senior del artículo. "Este es un mecanismo completamente nuevo por el cual las células cancerosas evaden el sistema inmunológico y nos da un nuevo objetivo que perseguir".
Un cáncer que lanza zarcillos
Para investigar cómo las células cancerosas y las células inmunitarias interactúan a nivel de nanoescala, Sengupta y su equipo establecieron experimentos en los que co-cultivaron células de cáncer de mama y células inmunitarias, como las células T. Usando microscopía electrónica de barrido de emisión de campo, vislumbraron algo inusual: las células cancerosas y las células inmuntarias parecían estar conectadas físicamente por pequeños zarcillos, con anchos en su mayoría en el rango de 100-1000 nanómetros. (A modo de comparación, un cabello humano tiene aproximadamente 80.000 a 100.000 nanómetros ).
En algunos casos, los nanotubos se unieron para formar tubos más gruesos. Luego, el equipo tiñó las mitocondrias, que proporcionan energía a las células, de las células T con un tinte fluorescente y observó cómo las mitocondrias de color verde brillante se extraían de las células del sistema inmunitario, a través de los nanotubos y hacia las células cancerosas.
Vampiros de energía
“Al preservar cuidadosamente la condición del cultivo celular y observar las estructuras intracelulares, vimos estos delicados nanotubos y estaban robando la fuente de energía de las células inmunitarias”, afirma Hae Lin Jang, coautor del trabajo. “Fue muy emocionante porque nunca antes se había observado este tipo de comportamiento en las células cancerosas. Este fue un proyecto difícil ya que los nanotubos son frágiles y tuvimos que manipular las células con mucha suavidad para no romperlas”.
“Nunca antes se había observado este tipo de comportamiento en las células cancerosas”
Después de las primeras observaciones, los investigadores quisieron comprobar qué pasaría si evitaban que las células cancerosas secuestraran las mitocondrias. Cuando inyectaron un inhibidor de la formación de nanotubos en modelos de ratón utilizados para estudiar el cáncer de pulmón y el cáncer de mama, vieron una reducción significativa en el crecimiento tumoral.
"Uno de los objetivos de la inmunoterapia contra el cáncer es encontrar combinaciones de terapias que puedan mejorar los resultados", sostiene el autor principal del estudio, Tanmoy Saha. "Según nuestras observaciones, existe evidencia de que un inhibidor de la formación de nanotubos podría combinarse con inmunoterapias contra el cáncer y probarse para ver si puede mejorar los resultados para los pacientes".
Efectos pequeños en etapas tempranas
Para Sergio Pérez Acebrón, investigador del cáncer y jefe del grupo de investigación en señalización celular de la Universidad de Heidelberg, en Alemania, el trabajo “es provocador y sus repercusiones podrían ser importantes”, pero también tiene importantes limitaciones, advierte. “Los datos están demostrados en cultivos in vitro, donde las células cancerígenas tienen mayor propensión a formar estas estructuras”, explica a Vozpópuli.
“Cuando los investigadores usan inhibidores de nanotubos para reducir el crecimiento de tumores en ratones (usando un modelo de cáncer de pulmón), los efectos son relativamente pequeños y en etapas muy tempranas, muy lejos de lo que ocurre con otras terapias experimentales en modelos similares (por ejemplo terapias que afectan a la vascularización o a factores específicos de dichos tumores)”.
Por eso, a su juicio, “hace falta aun mucho trabajo para saber como de común es la formación de estos tubos en tumores reales, y si el desarrollo de terapias especificas para atajar la formación de nanotubos entre células puede tener impacto en futuros tratamientos”.
Jesús María Salvador, investigador del CSIC, especialista en células T en enfermedades autoinmunes y cáncer, asegura que este uso de nanotubos para intercambiar orgánulos se había observado en células epiteliales, pero es “muy novedoso” conocer este nuevo mecanismo de las células cancerosas para burlar las defensas. “Las células cancerosas han encontrado una manera de debilitar al sistema inmune y a la vez de conseguir una ventaja metabólica”, explica. “Están debilitando a las células T y al mismo tiempo usan las mitocrondrias para dividirse y tener más capacidad de respiración”.
“Las células cancerosas han encontrado una manera de debilitar al sistema inmune y a la vez de conseguir una ventaja metabólica”
A su juicio, el punto débil de este nuevo trabajo, es el hecho de que en sus experimentos en modelos animales no es posible saber si el efecto que observan al frenar el avance del cáncer se debe a que los inhibidores que han utilizado han bloqueado los nanotubos generados por las células o han actuado en otra ruta de señalización que también tiene un efecto antitumoral. “Es por eso que llevarlo a la clínica a corto plazo es imposible”, apunta, pero si en el futuro se identifican unos inhibidores específicos de estos nanotubos, sería una vía “prometedora”.
Referencia: Intercellular nanotubes mediate mitochondrial trafficking between cancer and immune cells (Nature Nanotechnology) DOI 10.1038/s41565-021-01000-4
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