En los últimos años la gran revolución en el tratamiento contra el cáncer ha sido la inmunoterapia. Estos tratamientos consisten en extraer linfocitos T del paciente enfermo e introducirles un receptor específico para que reconozcan a algunas células tumorales concretas y las ataquen. Ahora, el equipo de Edward A. Stadtmauer acaba de demostrar que mejorando este tratamiento mediante la herramienta genética CRISPR el efecto en los pacientes es duradero y seguro.
En un trabajo publicado este jueves en la revista Science, Stadtmauer y su equipo ofrecen los detalles de un ensayo clínico de Fase I (para probar la seguridad de la técnica en humanos) en tres pacientes con cáncer avanzado que no respondían a otros tratamientos. Su resultado indica que los linfocitos modificados mediante CRISPR siguieron actuando contra el tumor varios meses después de introducirse en el organismo y que no produjeron mutaciones no deseadas ni efectos adversos, uno de los grandes temores sobre esta técnica.
El procedimiento consistió en tomar los linfocitos T de cada paciente y utilizar la técnica CRISPR para editarlos genéticamente y borrar aquellos genes que pueden interferir en la capacidad de estas células del sistema inmunitario para luchar contra el cáncer. Esto incluyó en primer lugar cambiar el receptor PD-1 de los linfocitos para evitar que el cáncer los bloqueara, como suelen hacer este tipo de tumores. Este receptor es una proteína de superficie que el sistema inmunitario utiliza para frenar la respuesta de los linfocitos y evitar que ataquen al propio organismo; cuando el linfocito lo activa, su actividad cesa y deja de atacar. Pero las células tumorales generan otro receptor, el PDL-1, que se pega al PD-1 y los inactiva , de modo que puede seguir avanzando. Apagando este receptor de las células T con CRISPR, como ya habían hecho hace unos meses investigadores chinos, el equipo de Stadtmauer ha conseguido que los linfocitos sigan activos contra el tumor y frenen su desarrollo.
Se trata de un ensayo para probar la seguridad de la técnica, no su efectividad
Pero los autores del trabajo han ido un poco más allá y han usado las tijeras genéticas para proporcionar a los linfocitos T una “foto” que les permite reconocer el antígeno de las células tumorales y atacarlas. De esta manera, los linfocitos T editados genéticamente estaban “entrenados” para identificar una proteína que suelen expresar estos tumores conocida como NY-ESO-1 y dirigir su ataque contra ellos. Después de varios meses de suministrar la terapia (junto a los otros tratamientos disponibles), los tres pacientes progresaron y aunque uno de ellos falleció por la agresividad del propio cáncer, se demostró mediante biopsias que los linfocitos seguían activos y que no se produjo toxicidad.
Sandra Rodríguez, jefa de la Unidad de Citogenética Molecular del CNIO, que no ha participado en el estudio, cree que se trata de un avance muy interesante ya que es la primera vez que se muestra la seguridad en el uso de estas células modificadas con CRISPR. “Es un campo muy prometedor que necesita su recorrido porque estamos en sus inicios”, explica a Vozpópuli. “Este resultado abre vías para saber cómo responde el cuerpo ante células que se han editado con el sistema CRISPR, algo que hay que probar antes de llevarlo a la clínica”. Lo que han conseguido estos investigadores, resume, “es modificar células T de los pacientes “de tal modo que el tumor es incapaz de inactivarlas y además la célula T es capaz de reconocer al tumor sobre el resto de todas las células”. Para Raúl Torres Ruiz, investigador del CNIO especialista en CRISPR, el aspecto más interesante del estudio es que la técnica prolonga el tiempo durante el cual los linfocitos permanecen activos. “Las células T tienen un tipo de vida medio hasta que llegan a un punto de freno y cansancio”, explica. “Normalmente, cuanto más tiempo está actuando ese linfocito, antes llega al periodo de ‘fatiga’, mientras que aquí han alargado ese periodo en el que actúa la inmunoterapia”.
Los linfocitos han pasado de durar menos de una semana a permanecer activos durante nueves meses
En concreto, los autores han conseguido que los linfocitos reintroducidos en el cuerpo pasen de durar menos de una semana a permanecer activos durante nueves meses. “Nuestros datos con los primeros tres pacientes enrolados en este ensayo clínico demuestran dos cosas importantes”, señala Carl June, autor senior del estudio. “La primera es que podemos realizar con éxito múltiples ediciones de genes con precisión, con el resultado de prolongar la supervivencia de las células resultantes en el cuerpo humano más que ningún otro estudio publicado hasta ahora. Y en segundo lugar”, apunta, “estas células han mostrado una capacidad continuada de atacar y matar a los tumores”.
Aunque esta nueva aproximación se parece a la exitosa y cada vez más conocida terapia con células CAR T, en la que las células del sistema inmune del paciente son “entrenadas” para luchar contra el cáncer, la principal diferencia es que aquí se ha usado CRISPR/Cas9 para “apagar” tres genes concretos y modificar así el comportamiento de estos linfocitos. Primero impidiendo que los tumores los apaguen a través de PD-1 y después programando a la célula para expresar dos receptores sintéticos que les permitan buscar específicamente los tumores y atacarlos. “Este nuevo análisis de los tres pacientes ha confirmado que las células manipuladas contenían las tres ediciones, lo que supone una prueba de concepto de nuestra aproximación”, concluye June. “Esta es la primera confirmación de la capacidad de la tecnología CRISPR/Cas9 para centrarse en varios genes a la vez en humanos e ilustra el potencial de esta tecnología para tratar muchas enfermedades que hasta ahora no podrían ser tratadas ni curadas”.
Se ha usado CRISPR para “apagar” tres genes y modificar la respuesta de los linfocitos.
En un artículo de análisis en la revista Science, una de las creadoras de la técnica CRISPR, la investigadora estadounidense Jennifer Doudna asegura que “estos hallazgos aportan al campo de la ingeniería genética una guía para la producción segura y la administración no inmunogénica de células somáticas editadas genéticamente”. Aún queda por resolver la cuestión de si estos linfocitos T son efectivos para frenar la progresión del cáncer avanzado, pero para eso tendrán que hacerse nuevos ensayos clínicos y seguir investigando.
Referencias: CRISPR-engineered T cells in patients with refractory cancer (Science) | Knocking out barriers to engineered cell activity (Science)
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