Conocer cómo progresa el alzhéimer es una de las grandes aspiraciones de los neurocientíficos que investigan esta enfermedad neurodegenerativa que afecta a unos 44 millones de personas en todo el mundo. Este mal se produce cuando dos tipos de proteínas (tau y beta-amiloide) se acumulan en pequeñas placas o agregados que provocan la muerte de las células cerebrales y los daños asociados. Pero, ¿a qué velocidad se producen estos cambios y cuál es el momento clave?
Hasta ahora los científicos se centraban principalmente en la propagación: la extensión de estas proteínas tóxicas en las fases tempranas de la enfermedad de Alzheimer desde las regiones del hipocampo a otros tejidos era el principal foco de interés. Una de las hipótesis más extendidas, de hecho, es que esta progresión se produce en dos etapas o “golpes”: una primera fase en la que las proteínas tau se extienden por diversas regiones hasta alcanzar el estadio llamado “Braak III”, en el que empiezan a acumularse también los beta-amiloides y se acelera el desarollo de la enfermedad.
Ahora, un nuevo trabajo publicado por el equipo de David Klenerman de la Universidad de Cambridge apunta a que la enfermedad se desarrolla de una manera muy diferente de lo que se pensaba y sus resultados, aseguran, abren nuevos caminos para de posibles tratamientos.
No es el viaje, es la explosión
En el trabajo publicado este viernes en la revista Science Advances, los investigadores han elaborado un modelo matemático a partir de cinco conjuntos de datos diferentes procedentes de estudios en cerebros humanos y de animales sobre los parámetros relacionados con el avance de la enfermedad. Y al aplicarlos a este primer modelo muy sencillo, los investigadores han observado que el mecanismo que controla la tasa de progresión en la enfermedad de Alzheimer es la replicación de agregados de proteínas tau en regiones individuales del cerebro, y no la propagación de agregados de una región a otra, como se creía.
“Cuando comienza la enfermedad de Alzheimer ya hay agregados en múltiples regiones del cerebro”
“Se pensaba que el alzhéimer se desarrollaba de una manera similar a muchos cánceres: los agregados se forman en una región y luego se diseminan por el cerebro”, asegura Georg Meisl, autor principal del artículo. “Pero, en cambio, descubrimos que cuando comienza la enfermedad de Alzheimer ya hay agregados en múltiples regiones del cerebro, por lo que tratar de detener la propagación entre regiones hará poco para frenar la enfermedad”.
La importancia de las “semillas”
Para el patólogo español Alberto Rábano, que investiga la evolución del alzhéimer desde hace años al mando del Banco de Tejidos de la Fundación CIEN, se trata de un estudio puntero y revelador sobre el desarrollo de la enfermedad. “Han reunido datos estratégicos con distintas metodologías, modelos animales, recuentos de lesiones de tejido humano o imagen molecular con PET-Tau, alrededor de un modelo matemático sencillo”, explica a Vozpópuli.
Según sus autores, esta es la primera vez que se utilizan datos humanos para rastrear qué procesos controlan el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer a lo largo del tiempo, algo que ha sido posible en parte gracias a los avances en el escaneo PET y mejoras en la sensibilidad de otras técnicas.
"Hemos estado pensando en términos de propagación y eso es inútil”
“Lo novedoso es que el resultado encaja muy bien con los datos que tenemos en los pacientes y los que observamos en PET-Tau”, resume Rábano, “y los autores lanzan un mensaje principal: que hemos estado pensando siempre en términos de propagación y eso es inútil, porque el factor limitante del modelo es la cantidad de tau agregada, la carga patológica que es lo que está haciendo daño tóxico en las células”.
En otras palabras, lo que han descubierto es que no es tan determinante que las proteínas tóxicas hayan alcanzado determinadas zonas del cerebro, como pasaría en un tumor, sino que una vez en cada lugar son capaces de crecer exponencialmente, como pequeñas “semillas” que condicionan el progreso de la enfermedad. “En concreto”, escriben lo los autores, “encontramos que una menor tasa de replicación de semillas siempre ralentiza la progresión general, mientras que una menor tasa de propagación solo lo hace en determinadas circunstancias”.
La velocidad del alzhéimer
Entre los resultados que arroja el modelo, que coinciden con las observaciones clínicas, está que transcurren alrededor de cinco años hasta que las proteínas tau se han extendido a distintos lugares del cerebro y empiezan a manifestarse los síntomas. Hasta entonces, la enfermedad no da la cara en ningún momento, lo que dificulta cualquier posible intervención. Esos cinco años son el tiempo que necesitan esas “semillas” para germinar y comenzar el progreso de la enfermedad.
“El alzhéimer se parecería más a un virus que a un cáncer, pero a un virus que está mutando”
“El modelo que se refuta con esta evidencia es el modelo ‘tipo cáncer’, según el cual hay un sitio donde empieza y todo depende de hacia dónde se estén enviando las metástasis”, explica el doctor Rábano. “Lo que vemos es que en el alzhéimer eso ocurre, pero despacio, y el factor limitante no es la propagación, en términos de tasa, sino la velocidad a la que están multiplicando esas proteínas”. En ese sentido, admite, “el alzhéimer se parecería más a un virus que a un cáncer, pero a un virus que está mutando, porque se está replicando cada vez mejor”.
A juicio de Alberto Rábano, que no ha participado en el estudio, el nuevo descubrimiento ayudará a los clínicos a explicar mejor la alta variabilidad que ven entre pacientes, algunos de los cuales tienen un avance rápido de la enfermedad y otros que pueden estar hasta treinta años sin desarrollarla. “Hasta ahora no encontramos las causas”, asegura. “Quizá el motor de esa diferencia sea la capacidad de progresión de las ‘semillas’”. De hecho, una de las posibilidades que barajan los investigadores es que haya distintas cepas de proteínas tau capaces de avanzar a más o menos velocidad, como sucede con los priones o con los virus que se propagan a más velocidad de célula a célula.
“La investigación daría un vuelco si hubiera fármacos a la vista que fueran capaces de parar esa replicación”
Lo que señala este nuevo trabajo es que es en esa tasa de multiplicación donde está el motor de la progresión de la enfermedad y donde se pueden buscar nuevas dianas terapéuticas. En definitiva, que es mucho más importante la capacidad de multiplicarse de las proteínas tóxicas que su capacidad de viajar. “Esas proteínas han viajado durante mucho tiempo y una vez que llegan al lugar que sea del cerebro, ahí hay un salto cuantativo, se multiplican a más velocidad”, apunta Rábano. “La investigación daría un vuelco si hubiera fármacos a la vista que fueran capaces de parar esa replicación”.
Referencia: In vivo rate-determining steps of tau seed accumulation in Alzheimer’s disease (Science Advances) | DOI 10.1126/sciadv.abh1448
