Cuando el año 2010 el conocido investigador Craig Venter anunció que había conseguido crear por primera vez vida sintética, el mundo de la ciencia vivió una conmoción ante el abanico de posibilidades que se abría de cara al futuro. Pero no ha sido hasta nueve años después que un equipo de investigadores del Reino Unido ha conseguido el primer gran avance que permite ir más allá en este camino y fabricar microorganismos con capacidad de producir biopolímeros a la carta.
En un trabajo publicado este miércoles en la revista Nature, el equipo de Jason Chin, del Laboratorio de Biología Molecular de Cambridge, detallan cómo han sido capaces de crear una bacteria Escherichia coli cuyo genoma ha sido sustituido y reprogramado por ellos para cambiar el funcionamiento de la célula. Su logro supone varios hitos. El primero de ellos en cuanto a tamaño y alcance de los cambios. Mientras que Venter fabricó en el laboratorio el ADN completo de una bacteria pequeña, como Mycoplasma mycoides, ellos lo han hecho con un genoma cuatro veces más grande. “Nuestro genoma sintético es cuatro veces mayor que el genoma/cromosoma sintético más grande conseguido hasta la fecha”, explica el español Daniel de la Torre, que trabaja en el laboratorio de Chin y participa en el estudio.
El segundo gran logro, y más importante, es que han conseguido que la bacteria disponga de espacio libre en su genoma para codificar nuevos aminoácidos. ¿Cómo se consigue esto? Reduciendo el número de codones del genoma, es decir, el número de tripletes de letras A-G-C-T que utiliza para codificar proteínas. "Nuestra intención es ser capaz de aumentar el número de aminoácidos que las bacterias pueden incorporar a sus proteínas”, explica el investigador. “La naturaleza usa por defecto 20 aminoácidos que son básicamente universales en todos los organismos conocidos, lo que nos interesa es incorporar aminoácidos no naturales, sino sintéticos, con propiedades que no se encuentran en la naturaleza”. Esto puede tener todo tipo de aplicaciones en la industria y en la medicina, como generar aminoácidos que funcionen como un pegamento molecular, que sean fluorescentes o que permitan reacciones químicas que no son accesibles en la naturaleza.
Bricolaje celular
En las células, todos sus codones están ocupados fabricando las proteínas esenciales, así que para conseguir su objetivo los autores debían reprogramar todo su genoma para conseguir que lo hiciera con menos recursos. No puedes decir ‘quiero que este codón sintetice este aminoácido nuevo’, porque la bacteria ya utiliza ese codón”, explica De la Torre. “Si eres capaz de rebajar el número de codones que utiliza la bacteria, lo que haces es liberar tres espacios que luego podemos reutilizar para incorporar aminoácidos no naturales”.
“El ADN de la bacteria es como una rosquilla, quitas un cachito y lo reemplazas por otro”
En comparación con la complejidad del objetivo, el equipo de Chin puso en marcha una técnica bastante sencilla. Decidió ir avanzando por pasos y sustituyendo el ADN de E. coli por etapas, comprobando si al modificar determinadas secuencias la bacteria dejaba de ser viable. En tal caso, volvían sobre sus pasos y rectificaban. “Lo que hemos hecho es tomar como referencia un organismo que ya existe, la bacteria E. coli. Primero introducimos una secuencia de ADN en el ordenador y luego la introducimos en la bacteria natural; y paso por paso íbamos cambiando el ADN natural por el ADN sintético”, explica De la Torre. “El ADN de la bacteria es como una rosquilla, quitas un cachito y lo reemplazas por otro. Hasta que lo reemplazas entero”.
Al final del proceso los investigadores obtuvieron cepas de bacterias E. coli reprogramadas, prácticamente idénticas a las naturales pero con codones libres para asignarles nuevas tareas. “La carcasa es la misma”, explica De la Torre. “Lo que hay es que la bacteria tiene un ADN modificado que funciona con una especie de sistema operativo reprogramado”. Las nuevas bacterias sintéticas de Chin y su equipo no tienen 61 codones para codificar las 20 proteínas posibles, sino que consigue lo mismo con 59 codones, de manera que tiene tres para poder pedirle que codifique aminoácidos nuevos. Para conseguirlo introdujeron 18.000 mutaciones, lo que supone introducir 54.000 nucleótidos nuevos sobre un total de 4 millones, lo que no deja de ser una operación de absoluta precisión.
"La bacteria tiene un ADN modificado que funciona con una especie de sistema operativo reprogramado”.
“Nuestra intención ahora es reasignar esos nuevos codones en blanco, que antes significaban un aminoácido natural, para que signifiquen aminoácidos sintéticos”, explica este vallisoletano de Iscar, que a sus 23 años está a punto de terminar el doctorado en Cambridge. Aunque ya hay otros trabajos sobre la incorporación de aminoácidos no naturales en proteínas, en esas células los sistemas para incorporación de aminoácidos sintéticos entran en conflicto con los sistemas naturales, por lo que la estrategia es muy ineficiente. El nuevo resultado, en cambio, abre un abanico de posibilidades inimaginables, desde crear bacterias que descompongan contaminantes como plásticos o vertidos de petróleo hasta otras estrategias de biorremediación.
Para Víctor de Lorenzo, investigador del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) ajeno al trabajo, el principal valor del estudio es haber solucionado el dilema sobre “si se necesita la redundancia que existe en el genoma para tener una célula viva o podemos reducir esa complejidad y ser más listos que la evolución natural”. “Este artículo demuestra que el código genético que conocemos no es el único posible y que podemos ambicionar la creación en el laboratorio de formas de vida muy distintas a las que estamos familiarizados y con propiedades ajenas a la biología actual”, asegura. “Hay quien habla (¿lenguage revocionario?) de que estas técnicas permiten emancipar a los codones de la opresión a la que les ha sometido la biología ¡obligándolos a significar una sola cosa! Ahora dejan atrás esa limitación y pueden significar algo distinto. ¡Emancipación y liberación molecular!”. “Esto supone la primera demostración de que un organismo biológico puede ser funcional con unas instrucciones genéticas simplificadas”, concluye De la Torre. “Y sobre todo es un paso importante en el camino hacia el diseño de bacterias y organismos sintéticos, con propiedades nuevas y útiles”.
Referencia: Total synthesis of Escherichia coli with a recoded genome (Nature) DOI 10.1038/s41586-019-1192-5
