El caso de una paciente española que sufrió con cáncer que logró superar 12 tumores se presenta esta semana en la revista Science Advances como un caso excepcional. Tuvo su primer proceso tumoral siendo casi un bebé, y luego otros cada pocos años en sus cuarenta años de vida.
De esos 12 tumores, al menos cinco fueron malignos. Cada uno en una parte diferente del organismo; cada uno de tipo distinto. Además tiene manchas en la piel, microcefalia y otras alteraciones. Según Marcos Malumbres, jefe del grupo de División Celular y Cáncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), “no entendemos aún como pudo desarrollarse durante su etapa embrionaria, ni cómo ha podido superar todas esas patologías”.
El estudio de este singular caso abre, según Malumbres, “un camino para detectar células con potencial tumoral con mucha antelación a las pruebas clínicas y al diagnóstico por imagen; y también una novedosa vía para estimular la respuesta inmune frente a un proceso cancerígeno”.
Mutaciones en ambas copias del gen MAD1L1
Cuando el paciente acudió por primera vez a la Unidad Clínica de Cáncer Familiar del CNIO se tomó una muestra de sangre para secuenciar los genes más frecuentemente implicados en cáncer hereditario, pero no se detectó en ellos ninguna alteración. Los investigadores analizaron entonces todo su genoma, y encontraron mutaciones en un gen, llamado MAD1L1.
Este gen es esencial en el proceso de la división y la proliferación celular. Los investigadores del CNIO analizaron el efecto de las mutaciones detectadas, y concluyeron que provocan alteraciones en el número de cromosomas de las células –todas las células del cuerpo humano tienen 23 pares de cromosomas–.
Los investigadores han descubierto que los 12 tumores, cinco de ellos malignos, se deben a que el paciente heredó de ambos progenitores mutaciones en un gen esencial para la vida
En modelos animales se ha observado que cuando hay mutaciones en las dos copias de este gen –procedente cada una de ellas de un progenitor–, el embrión muere. Para asombro de los científicos, la persona protagonista de este caso tiene ambas copias mutadas y ha sobrevivido, llevando una vida tan normal como le permite su delicada salud.
No hay descrito otro caso así. Según el coautor del trabajo Miguel Urioste, que ha liderado la Unidad Clínica de Cáncer Familiar del CNIO hasta su jubilación en enero de este año, “académicamente no se puede hablar de un síndrome nuevo por tratarse de la descripción de un único caso, pero biológicamente lo es”.
Se conocen otros genes cuyas mutaciones alteran el número de cromosomas de las células, pero “este caso es diferente por la agresividad, por el porcentaje de aberraciones que produce y por la extrema susceptibilidad a padecer un alto número de tumores diferentes”.
¿Por qué desaparecieron los tumores?
Uno de los hechos que más intrigó al equipo investigador fue que los cinco cánceres agresivos desarrollados desaparecieron con relativa facilidad. Su hipótesis es que “la producción constante de células con alteraciones ha generado en el paciente una respuesta defensiva crónica contra estas células, y eso ayuda a que los tumores desaparezcan. Pensamos que esto puede ser útil para otros pacientes: potenciando su respuesta inmune les ayudaríamos a frenar el desarrollo tumoral”, explica Malumbres.
El descubrimiento de que el sistema inmunitario es capaz de desatar una respuesta defensiva contra las células con ún número erróneo de cromosomas es, según este investigador del CNIO, “uno de los aspectos más importantes de este estudio, que puede abrir nuevas opciones terapéuticas en el futuro”. El 70 % de los tumores humanos tienen células con un número de cromosomas anómalo.
Análisis de células únicas para diagnóstico precoz
Para estudiar a fondo al paciente y a sus familiares –varios con mutaciones en el gen MAD1L1, pero solo en una de las copias— los científicos utilizaron la tecnología de análisis de células únicas, que aporta una cantidad de información impensable hace solo unos años.
Se trata de analizar los genes “de cada una de las células sanguíneas por separado”, explica Carolina Villarroya-Beltri, investigadora del CNIO y primera firmante del estudio. En la muestra hay muchos tipos de células diferentes y por lo general se secuencia el conjunto de ellas, “pero al analizar miles de estas células por separado, una a una, se puede estudiar qué le está pasando a cada célula concreta, y cuáles son las consecuencias de esos cambios en el paciente”.
Una novedosa técnica, el análisis de células únicas, sirve para detectar tumores en estadios muy iniciales, o la predisposición a desarrollarlos
El análisis de células únicas desveló, entre otras anomalías, que en la muestra de sangre había varios cientos de linfocitos cromosómicamente idénticos, procedentes por tanto de una única célula en rápida proliferación”. Los linfocitos son células defensivas que atacan invasores específicos; a veces, sin embargo, un linfocito prolifera demasiado y se extiende hasta formar un tumor. Ese es el proceso que en este trabajo estaría captando el análisis de células únicas: los estadios más iniciales de un cáncer.
A raíz de este hallazgo los investigadores proponen en su artículo que el análisis de células únicas puede utilizarse para identificar células con potencial tumoral mucho antes de que aparezcan síntomas clínicos, o marcadores observables en pruebas analíticas.
El estudio ha estado coordinado por los investigadores Sandra Rodríguez-Perales, jefa de la Unidad de Citogenética del CNIO; Marcos Malumbres, jefe del grupo de División Celular y Cáncer del CNIO; y Miguel Urioste, jefe de la Unidad Clínica de Cáncer Familiar del CNIO hasta enero de este año.
Este estudio ha sido realizado con fondos del Ministerio de Ciencia e Innovación; la Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer; y la Comunidad de Madrid.
Referencia: Carolina Villarroya-Beltri et.al. "Bilallelic germline mutations in MAD1L1 induce a syndrome of aneuploidy with high tumor susceptibility. Science Advances (2022).
Fuente: CNIO | Derechos: Creative Commons.
