Uno de los focos más importantes en la investigación sobre el coronavirus SARS-CoV-2 es el de la inmunidad. Mientras intentan responder a la pregunta de si la exposición al virus produce una protección duradera contra la covid-19, los científicos se han encontrado con una segunda cuestión no menos interesante. ¿Es posible que haber estado expuesto a otros coronavirus menos agresivos, como los del resfriado común, prepare a nuestro sistema inmune frente al nuevo patógeno? Al menos un par de trabajos recientes han mostrado que el sistema inmune de personas que no fueron expuestas al coronavirus actual reconocen fragmentos del SARS-CoV-2 y se ponen a trabajar cuando los detectan. Este fenómeno, que se conoce como “inmunidad cruzada”, podría explicar por qué no todos los pacientes sufren la enfermedad con la misma virulencia y cambiaría sustancialmente nuestra visión de la pandemia, pero aún se necesitan más pruebas para confirmarlo.
El estudio más relevante, y del que hablan los especialistas en los últimos días, ha sido publicado por el equipo de Alessandro Sette en Cell Reports. Los autores tomaron células de pacientes convalecientes de covid, que habían pasado la infección leve, y comprobaron que, además de anticuerpos, producen una respuesta de inmunidad celular. En otras palabras, la infección por covid pone en marcha a los soldados más especializados del sistema, como los linfocitos T, uno de los requisitos para que haya una protección duradera y una información muy valiosa para el diseño de vacunas. Pero, al mismo tiempo, el equipo de Sette hizo otro experimento: tomó muestras de sangre de pacientes recopiladas entre 2015 y 2018 (lo que garantiza que nunca fueron expuestos al nuevo coronavirus), introdujo algunos fragmentos del SARS-CoV-2 en pruebas in vitro y observó que en muchas sucedía lo mismo: en la mitad de las muestras, los linfocitos de los pacientes prepandémicos reconocían y reaccionaban ante fragmentos del nuevo patógeno. En otro trabajo, liderado por Andreas Thiel, y publicado sin revisión por pares en medRxiv, las muestras de pacientes seronegativos a SARS-CoV-2 presentaron una reacción similar.
“Si eso produce una protección o una respuesta perjudicial, aún no lo sabemos"
“Lo que vemos es que hay una memoria en las células T que recuerdan este fragmento de virus y responden a él”, explica a Vozpópuli Alba Griffoni, una de las coautoras del primer estudio. “Si eso significa que se produce una protección o una respuesta perjudicial en la respuesta inmune, aún no lo sabemos. Queremos estudiarlo con más detalle para saber qué significa”. Sin embargo, las palabras de otro de los coautores han despertado aún más expectación en las redes. Este resultado “sugiere la existencia de una reactividad cruzada entre el SARS-CoV-2 y los coronavirus del catarro común”, aseguraba Shane Crotty en Twitter, lo que “podría influir en la susceptibilidad a la enfermedad covid-19”.
Para los especialistas independientes consultados por Vozpópuli, aunque aún faltan pruebas, se trata de una cuestión del máximo interés. Cristina Rodríguez Rojas, investigadora predoctoral del CMB-CSIC, cree que “faltaría ver si esa reacción cruzada realmente es protectora y si la gente que los tiene no desarrolla una enfermedad grave o están protegidos contra el coronavirus”. “No hay pruebas, pero es una hipótesis que tiene lógica”, añade Marcos López Hoyos, presidente de la Sociedad Española de Inmunología. “Lo que indica este resultado es que hay linfocitos que son capaces de reconocer trozos de este coronavirus igual que de otros virus que ya han visto antes”, añade María Montoya, inmunóloga del CIB-CSIC. Esto sucede en otros virus, pero a su juicio aquí es muy interesante, porque podría explicar la variabilidad de respuestas en la población. “Sería una de las posibles explicaciones de los pacientes asintomáticos o muy leves”, subraya.
Que los linfocitos T reconozcan parcialmente al nuevo coronavirus podría otorgarte una cierta protección de entrada
En sus trabajos en el Hospital Clínic de Barcelona con muestras de plasma de pacientes no expuestos al nuevo coronavirus, la inmunóloga Gemma Moncunill ha tenido resultados parecidos. “Esas células T que reaccionan frente al nuevo virus no lo habían conocido, así que probablemente se generaron frente a alguno de los otros cuatro coronavirus que hay, y que ya sabemos que se parecen”, explica. En su opinión, esto podría otorgar al individuo cierta protección de entrada, ya que tu cuerpo no estaría respondiendo solo con la inmunidad innata - un primer ataque genérico a los cuerpos extraños - sino que empezaría a generar ya una repuesta adaptativa- habría agentes especializados en reconocer a esos intrusos en concreto. “No sé si te puede proteger, pero te puede dar una pequeña ventaja, y a lo mejor explica los casos asintomáticos”, recalca.
Para Mariano Esteban, investigador del CNB-CSIC que trabaja en el desarrollo de una vacuna contra el nuevo coronavirus, el hecho de que aparezca alrededor de un 40-50% de células T reactivas frente al SARS-2 en individuos que no han sido infectados “puede explicar cierta resistencia al virus”, y apunta que no es de extrañar porque existe cerca de un 80% de homología entre SARS-1 y SARS-2 y otros coronavirus responsables del resfriado común. “Si el catarro común por un coronavirus distinto favorece la protección frente al SARS-2 no lo podemos decir aún, aunque es relevante el que mantengan poblaciones de células T específicas que reconocen a la célula infectada por SARS-2 y potencialmente destruirla”, explica.
¿Protectora o perjudicial?
El equipo de Sette está especialmente interesado en desentrañar los mecanismos concretos de la respuesta inmune para poder diseñar estrategias más efectivas y realmente duraderas contra el virus, algo que no podemos hacer si no conocemos qué células inmunes tienen más éxito. “Una de las cosas que queremos entender son las diferencias en la respuesta, y lo que determina si acabas en la UCI, si tienes una enfermedad leve o si eres asintomático”, asegura Griffoni. “Conocer ese aspecto nos ayudará a entender qué tipo de respuesta inmune quiere disparar con una vacuna, si quieres potenciar algo que te proteja”. En este sentido, es importante determinar qué efectos tiene la reactividad cruzada que están observando, ya que podría interferir con los resultados cuando se pruebe una futura vacuna. “Mirando lo que pasa antes y después de vacunar a una persona arrojará más luz al asunto, ya que podemos comprobar si después de vacunarse la respuesta inmune se comportó mejor porque esta persona estuvo expuesta a un coronavirus diferente”, indica Griffoni.
La reactividad cruzada podría interferir con los resultados cuando se pruebe una futura vacuna
Los autores de este trabajo están diseñando ya los siguientes experimentos para ver si esta reactividad cruzada con otros coronavirus tiene un efecto protector y confirmar si realmente se debe a coronavirus del resfriado o a otros factores. “Creemos que son protectoras por nuestra experiencia con otros virus, pero es especulativo”, afirma Sydney Ramírez, coautora del estudio. En otras infecciones se ha visto que la reactividad cruzada puede ser negativa, en el sentido de que nuestro organismo confunde un patógeno con otro y tiene una respuesta menos eficiente. “Nosotros creemos que podría ser mas protector, pero tenemos que investigar con más detalle”, asegura Griffoni. “Uno de los problemas es que estos coronavirus no han sido muy bien estudiados, a pesar de que algunos llevan décadas entre nosotros”, apunta Ramírez. “Nadie ha estudiado cuánto dura la inmunidad protectora para estos virus, aunque hay algunas sugerencias de que si estás expuesto a uno de estos coronavirus del resfriado común cada vez que tengas un nuevo contacto tendrás una infección más leve”.
Un vacuna mejor
Además de la inmunidad cruzada, los resultados sobre la respuesta de las células especializadas del sistema inmune son muy útiles para el desarrollo de vacunas. “Estos trabajos nos están diciendo hacia qué se debe dirigir el sistema inmune para tener una respuesta eficiente”, asegura María Montoya desde el CIB-CSIC. Mariano Esteban considera que los resultados del “excelente” trabajo de Alessandro Sette en La Jolla apoyan el enfoque que persigue su grupo para diseñar una vacuna que active tanto la parte humoral como la celular de la respuesta inmune. Hasta ahora, casi todos los grupos se han centrado en la parte de los anticuerpos, que es la más fácil y rápida de medir, pero conocer que los linfocitos T ( CD4+ y CD8+) específicos se activan frente a antígenos del SARS-CoV-2 en personas convalecientes es también un paso adelante. “Precisamente nuestro objetivo en el desarrollo de vacunas frente al SARS-2 es conseguir activar los dos brazos claves del sistema inmune, respuesta humoral con inducción de anticuerpos neutralizantes y la respuesta celular T con linfocitos T citotóxicos y células de memoria inmune”, asegura.
Tener anticuerpos y linfocitos T significa tener una inmunidad muy completa, según Margarita del Val
El hecho de que cuando te infectas con este coronavirus no solo produzcas anticuerpos, sino también una inmunidad celular, asegura la viróloga del CMB-CSIC Margarita del Val, “te dice que estás estimulando todas las distintas armas que tiene el sistema inmunitario, por lo tanto, tienes anticuerpos que te pueden permitir eliminar a los virus que están por ahí circulando, y además tienes también linfocitos T de los citotóxicos, de los que van a matar a las células infectadas y van a destruir las fabricas del virus”. Tener ambas cosas y además con una buena colaboración de los linfocitos TCD4, que son los los linfocitos colaboradores, significa para Del Val “tener una inmunidad muy completa”. “Y, además”, añade, “tener una capacidad de verlo en los pacientes te va permitir ver cuáles son las vacunas más completas e inducen todo, que producen CD8, y puedes tener una idea de cuáles son las que te interesa desarrollar y cuáles son las más potentes para seguir adelante con esas o con otras”.
Falsos positivos
Otro de los aspectos que podría explicar esta reactividad cruzada del sistema inmune con otros coronavirus es la que afecta a los test serológicos. Los fabricantes de muchos de ellos ya advierten de posibilidad de falsos positivos por la reactividad a anticuerpos generados ante coronavirus anteriores y cuyos fragmentos de ARN coinciden parcialmente. "Hemos visto algo de confusión con los test rápidos”, dice Griffoni. “Si la gente los hace sin tener en cuenta la reactividad cruzada pueden dar falsos positivos, porque no estaría respondiendo al nuevo coronavirus sino a fragmentos compartidos entre coronavirus. Creo que eso tener más confusión y hay que tenerlo en cuenta”.
Algunas personas que no dan positivo en los test serológicos pero sin embargo sí podrían estar protegidas
Otro fenómeno llamativo es el de los pacientes que tienen PCRs positivas pero al cabo de un mes no se les detectan anticuerpos. En el Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, en Santander, el equipo de Marcos López Hoyos ha hecho también el análisis por citometría con muestras de once convalecientes y en tres de ellos encuentran linfocitos T CD8 pero no encuentran anticuerpos. Esto podría indicar que algunas personas que no dan positivo en los test serológicos pero sin embargo sí podrían estar protegidas. “Además”, añade Sydney Ramírez, “algunas pruebas están mirando a un grupo muy limitado de anticuerpos y en nuestro estudio hemos visto que hay otros anticuerpos que responden a otras proteínas. Puede ser también que estos pacientes no hayan generado suficientes anticuerpos para una proteína específica. “Pero no significa que no los tengan para otras partes del virus”, concluye, “es importante cómo de bueno es tu sistema de detección”.
Referencias: Cross-reactive antibody response between SARS-CoV-2 and SARS-CoV infections (Cell Reports) | Presence of SARS-CoV-2 reactive T cells in COVID-19 patients and healthy donors (MedRxiv)
