Casi dos meses después de que el coronavirus Sars-CoV-2 pusiera el planeta patas arriba, los médicos empiezan a juntar las piezas del puzzle de esta pandemia. Aunque se trata de un virus respiratorio, y los pulmones son el principal foco en el que produce el daño y la muerte de miles de personas, cada vez más pruebas apuntan a que se trata de un virus que ataca en diversas partes del cuerpo y que su ataque comienza en las paredes de los vasos sanguíneos, en especial en los pacientes que ya presentaban daño crónico en el sistema cardiovascular, que son los que tienen una mayor mortalidad. Los expertos coinciden en que no se trata de una neumonía más, sino de un virus capaz de generar un ataque sistémico y global que a menudo avanza sin ser detectado."Desde el principio vimos en las UCIs que el comportamiento del virus no era solo respiratorio; no producía solo distrés, de hecho hay gente que no tiene mucho, sino que tenía otra serie de manifestaciones, muchas asociadas a un aumento de coagulabilidad y desarrollaban trombosis venosas o embolismos pulmonares”, explica Julio Mayol, director médico del Hospital Clínico San Carlos, uno de los centros que ha estado en primera línea de la lucha contra la pandemia en Madrid. “Había gente que llegaba con un infarto y era el covid, o con una colecistitis y era el covid”, recuerda. “Puede afectar cualquier cosa, produce inflamación en cualquier sitio, y aunque lo que te llevan a la UVI es por el fracaso respiratorio, que ocurre bruscamente, es un virus muy capaz de ir más allá de la pura inflamación pulmonar. Dispara un proceso de inflamación sistémica muy potente”.El testimonio y los trabajos de diferentes especialistas indican desde hace semanas que una parte de los pacientes de covid presentan fallo renal, del hígado e incluso afectaciones neurológicas, pero encontrar el factor común que proporciona la vía de ataque para el patógeno es una prioridad para los investigadores. Desde el inicio se sospecha que el virus penetra a través del receptor ACE2, que se expresa en las células del endotelio, las células que recubren el interior de las arterias, el pulmón, el corazón, los riñones o el intestino. Relacionado con este hecho se apuntó a la inflamación y la tormenta de citoquinas como un factor determinante en la fisiopatología de la enfermedad, y más tarde empezaron a aparecer pistas de que en los pacientes que fallecían sufrían también embolismos en diferentes lugares de la red vascular. Algunas de estas pruebas se vieron hace unos días en las autopsias de 40 pacientes del hospital Sacco de Milán, en Italia, en las que, la hacer el análisis histológico, Luca Carsana y Manuela Nebuloni encontraron alteraciones graves en los vasos sanguíneos y microtrombos en los capilares de los pulmones. Francesco Vaia, director de salud del Instituto Spallanzani, donde también se han practicado una veintena de autopsias, explicaba en una entrevista reciente en Il Corriere Della Sera que todos los pacientes presentaban una “inflamación severa de los vasos sanguíneos” y que “tanto el corazón como los pulmones entran en fibrosis”, lo que significa que se espesan y terminan desembocando en una parada cardiorespiraroria, añadía.
“Los pacientes con infección severa por covid tienen un alto riesgo de trombosis”
“La neumonía es un reflejo de lo que está pasando como consecuencia del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica”, explica José Antonio Páramo, hematólogo de la Clínica Universidad de Navarra y presidente de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia (SETH). “Lo que tienen estos pacientes es una inflamación generalizada por esa tormenta de citoquinas y eso conlleva una activación de la coagulación”. Él y otros hematólogos han visto que los pacientes con infección severa por covid tienen un alto riesgo de trombosis, ya que las alteraciones promueven la formación de fibrina, que va depositándose en los vasos sanguíneos. “El mayor exponente es a nivel pulmonar, es decir, la embolia pulmonar se producen hasta el 20-25 % de los pacientes con covid”, indica el especialista. “Pero también se puede producir lo que llamamos coagulación intravascular diseminada (CID), y esto significa que toda la coagulación se altera y se va a producir fibrina no solo en el pulmón, sino en muchos otros órganos y esto es lo que llamamos fallo multiorgánico”.
Este cuadro también se vio desde los primeros casos en China y por eso se suministra la heparina, un anticoagulante, y se mira en todos los pacientes si los niveles de Dímero D en sangre son altos, ya que se ha comprobado que la presencia de este producto de degradación que aparece tras la trombosis es un factor que indica un posible pronóstico grave y menor supervivencia. “Unas veces la fibrina va al pulmón, y exacerba la neumonía que ya tenían esos pacientes, y otras veces se va a otros órganos provocando ese fallo multiorgánico. Se han visto manifestaciones renales, de gangrena en las extremidades inferiores, y eso a pesar de las medidas profilácticas antitrombóticas”, concreta Páramo. “Les ponemos heparina a todos los hospitalizados, pero a veces es insuficiente porque el grado de inflamación es tal que la profilaxis no puede prevenir toda la aparición de trombosis”.
Un ataque al endotelio
Jesús Bermejo es investigador del Instituto de Investigación Biomedica de Salamanca y uno de los mayores expertos en sepsis en España. Desde el principio él y su equipo están investigando si el daño en el endotelio, la capa de células que tapiza las paredes de los vasos sanguíneos y los órganos, tiene un papel más importante de lo que parecía en el desarrollo de la enfermedad. Con financiación del gobierno canadiense, y en un proyecto liderado por David Kelvin, Bermejo investiga qué componentes endoteliales pueden aumentar el riesgo de ingresar en la UCI y de morir por covid. “Llevamos muchos años trabajando en sepsis y esta película nos resulta familiar”, explica. Su hipótesis de partida es que el virus puede estar afectando más a pacientes con daño endotelial crónico previo, algo parecido a lo que han visto en la sepsis. “Sobre este daño crónico se produce un daño agudo y más teniendo en cuenta que el virus tiene receptores en las células endoteliales”, explica. “Si miras la epidemiología de la enfermedad, todas las fuentes coinciden en que la gente que más se muere por covid tiene hipertensión, diabetes y enfermedades cardiovasculares”.A juicio de Bermejo estos factores cardiovasculares son un factor que predispone a sufrir los cuadros más graves de la enfermedad. “No es solo el virus, creemos que hay un terreno abonado y que llueve sobre mojado”, asegura. Bermejo cree que solo con la inflamación se explica todo lo que estamos viendo y que no es lo mismo en un paciente más o menos sano que en un paciente que viene con sus vasos dañados de hace años. “Apostaría por que ahí está la clave, en ese diálogo entre el endotelio y el sistema inmune”, asegura. Y algunas pruebas clínicas parecen empezar a dar la razón a esta tesis sobre el papel clave del endotelio en el desarrollo de la enfermedad. En una carta publicada en la revista The Lancet el 17 de abril, un equipo de investigadores revela los resultados del análisis del tejido endotelial de varios pacientes fallecidos por fallo multiorgánico inducido el SARS-CoV-2. Su conclusión es que la infección por coronavirus facilita la afectación de estas células endoteliales en diferentes órganos y sugiere el diseño de estrategias para proteger a los pacientes con afectaciones cardiovasculares que son más vulnerables a un ataque total por la enfermedad.
Un ladrón de aire silencioso
En su manifestación más evidente, que es la afectación pulmonar, la Covid-19 tampoco parece comportarse como otros virus respiratorios. Al principio parecía que sí, pero en los primeros compases de la pandemia los neumólogos descubrieron que algunos pacientes presentaban niveles muy bajos de saturación de oxígeno en sangre pero no se daban cuenta y llegaban a los hospitales con una situación de daño pulmonar pero sin distrés respiratorio. Aunque aún hay varios hipótesis para explicar este curioso fenómeno, el anestesiólogo italiano Luciano Gattinoni, una eminencia en el tratamiento de fallos respiratorios, tiene una teoría que lo asocia precisamente con el daño endotelial. "El problema principal son los vasos sanguíneos, el endotelio, que es la parte interna de los vasos”, explica. “El pulmón es el objetivo principal del virus, pero el fallo respiratorio es diferente al que acostumbramos a ver”. Según Gattinoni, a diferencia de otras neumonías, en los casos en los que los pacientes presentan hipoxenia sin sensación de ahogo lo que ocurre es que el fallo no se produce en los alveolos, la parte donde el pulmón recoge el gas, sino en los capilares dañados que no pueden obtener el oxígeno. “Aquí tenemos un tipo distinto de neumonía, una neumonía intersticial que no puedes tratarla como la neumonía severa en la que estamos acostumbrados a ver”, subraya.
“Pacientes con saturaciones de hasta el 50% siguen mirando sus móviles mientras alguien les monitoriza”
Esto explicaría no solo que muchos pacientes sigan respirando sin sensación de ahogo mientras se produce un edema que va estrechando sus pulmones, sino también los empeoramientos súbitos que se ven en los hospitales y que han llevado a los sistemas sanitarios al colapso. “Tratas de obtener más aire y caes en una especie de espiral en el que muy rápidamente vas cayendo y empeorando”, asegura Gattinoni. Esta misma semana, el doctor Richard Levitan, un especialista estadounidense con 30 años de experiencia en neumonías, hacía un relato escalofriante de su experiencia con Covid en The New York Times. “Cuando la neumonía por Covid golpea, los pacientes no notan que les falte el aliento, incluso mientras sus niveles de oxígeno caen. Y cuando empiezan a notarlo, tienen unos niveles de oxígeno alarmantemente bajos y una neumonía de moderada a grave (como se ve en las radiografías torácicas)”, escribe. Mientras una persona sana tiene una saturación de oxígeno en sangre de entre el 94 y el 100 por cien, en estos pacientes Levitan ha visto saturaciones de hasta el 50 por ciento. Y muchos de ellos, se asombra, están mirando sus teléfonos móviles mientras alguien les monitoriza y descubre que tienen una saturación casi incompatible con la vida.
“Le pones el pulsioxímetro y de repente ves que la saturación de sangre periférica ha caído”, explica Julio Mayol, desde el Hospital Clínico. “Esto le ha pasado a mucha gente que dice “No puedo entenderlo, me han llamado para decirme que mi padre estaba bien y dos horas después está muerto, ¿esto cómo ha podido ocurrir?, se preguntan. Hay algo, y nadie sabe lo que es, que hace que la respuesta sea muy aguda y muy difícil de predecir. Hay mucha gente con saturaciones normales que de repente tienen una evolución en pocas horas está en la UVI metida con un tubo o se ha muerto”.Manuel (nombre ficticio para proteger su identidad) reconoce perfectamente este patrón silencioso del virus tras haber perdido a su pareja hace un mes en una situación parecida. Ambos pasaron la enfermedad juntos a mediados de marzo en su casa de Madrid y cuando desapareció la fiebre a ella le persistió la tos. Casualmente ambos disponían de un pulsioxímetro en casa, de manera que iban monitorizando los niveles de oxígeno y vieron que ella bajaba de 85%, pero en el teléfono de urgencias no le daban importancia porque les parecían más relevantes lo síntomas leves. Cuando llegó al 62% le recogió una ambulancia y la ingresaron. Todo el tiempo estuvo sin fatiga, orientada e incluso veían películas juntos, recuerda Manuel. La ingresaron un viernes y la estabilizaron sin necesidad de ingresar en la UCI. El domingo, a las 20,10h, cuando ella se despidió de él por teléfono estaba tan normal. Dos horas después, llamaron a Manuel para decirle que su mujer había tenido un empeoramiento súbito y que tras una hora de reanimación no habían podido hacer nada. “El informe médico posterior revela que el viernes ya tenía neumonía bilateral, principio de tromboembolismo pulmonar agudo, coágulos en vías principales”, explica. “El ventrículo derecho estaba distendido del sobreesfuerzo de bombear con el tapón”. Tenía 37 años.
Asintomáticos con daños pulmonares
Otra manifestación de este mismo fenómeno es el hecho de que se esté descubriendo que pacientes que pasaron la enfermedad sin síntomas, al hacer una radiografía descubran que tienen daños pulmonares. “También estamos observando pacientes pueden tener radiografías alteradas y no tener frecuencia respiratoria elevada y no tener desaturación tampoco, y a veces solo se ve si hacen un pequeño esfuerzo, si se les hace caminar un rato, por ejemplo”, explica Antoni Torres, neumólogo y miembro del área de Infecciones Respiratorias de SEPAR. “Es una enfermedad diferente, con una fisiopatología diferente que las neumonías habituales”, reconoce. Él mismo tiene un paciente directo que se encontraba bien y al que descubrieron daño pulmonar por covid sin tener consciencia de estar pasando la enfermedad. “Todo indica que puede haber una gran afectación vascular, de los vasos que irrigan a los pulmones, donde se hace el intercambio de gases”, concluye.
“Todo indica que puede haber una gran afectación vascular, de los vasos que irrigan a los pulmones”
Para explicar todo este cuadro aún faltan muchos estudios y todavía hay que ser cautelosos. “Está aceptado por la observación clínica pero faltan los datos científicos”, advierte Torres. Y también se manejan otras hipótesis. Hay algún artículo de gente muy importante en ventilación mecánica como el profesor Martin Tobin que plantea que estos niveles de saturación pueden ser tolerables y también algunas teorías de disfunción del transporte de oxígeno por los hematíes en relación con el efecto del virus. Todo está pendiente de investigación”, asegura Federico Gordo, Jefe de Sección de Medicina Intensiva del Hospital Universitario del Henares. Otros, como Joseph Levitt, médico especializado en casos pulmonares críticos de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford, se plantea si estas hipoxemias silenciosas tienen que ver con el papel de constricción de los vasos que juega el receptor ACE2 o si en determinada fase de la enfermedad el coronavirus altera el equilibrio de señales hormonales que regulan la presión sanguínea en los pulmones. Lo que parece claro es que la Covid-19 plantea un reto a todos los niveles y que, como dice Mayol, “en términos futbolísticos sería como un jugador capaz de jugar no solo en los pulmones, sino en todo el campo”.
“En términos futbolísticos, el Covid sería como un jugador capaz de jugar en todo el campo”
“Estamos viendo que hay unos fenómenos inflamatorios y protrombóticos exagerados que conducen a una afectación multisistémica”, recalca Federico Gordo, que tiene una gran experiencia en ventilación mecánica y ha asistido a decenas de pacientes intubados en la UCI durante esta crisis. “El problema no es solo a nivel pulmonar, sino que se ha descrito afectación de todos los órganos y sistemas y en muchos casos evolución a síndromes de fracaso múltiple orgánico. Así en la literatura podemos ver afectación cardiológica (cuadros de miocarditis e infarto de miocardio), disfunción neurológica, disfunción y fracaso renal, fenómenos trombóticos en diferentes localizaciones”, explica.Por todos estos motivos, una de las cosas que más preocupa ahora a los médicos es qué pasará dentro de unos meses. Sobre las secuelas pulmomares, incluso en asintomáticos, Antoni Torres asegura que se sabrá con el seguimiento a seis mes o un año y haciendo pruebas funcionales respiratorias. “Solo entonces veremos qué repercusión ha tenido el virus en los pulmones de los pacientes”, añade. “Esa es la siguiente pregunta”, concluye Mayol, “¿cómo va a evolucionar esto? ¿Va a dejar daño a medio y largo plazo? ¿Va a aparecer más fibrosis? ¿Va a aparecer más riesgo de enfermedad tromboembólica? ¿Más riesgo de enfermedad autoinmune? No lo sabemos. Nosotros estamos montando todo un grupo para hacer seguimiento a largo plazo, pero evidentemente esto no se podrá hacer solo en los hospitales. Se va a necesitar todo el sistema sanitario”.
